このように力をつけた新教国の覇権や国際環境により、マカオは次第に衰えていきました。

ちょうどこの頃、マカオのシンボルである聖ポール天主堂が約40年の歳月をかけて完成しました。
当時アジアで最も美しいと言われたイエズス会布教の殿堂は、皮肉にもマカオが衰退し始めるタイミングで完成したわけですが、教会としての機能はわずか120年余という短いものでした。ポルトガル国王の暗殺計画に加担したとして、本国のイエズス会は1759年に追放。マカオのイエズス会も1762年に追放され、聖ポール天主堂は没収、マカオ市政庁の直轄となった後は兵舎として利用されたのでした。

さて、マカオの経済はいったんは停滞するものの、清朝の外交通商政策によって再び繁栄の時が訪れます。

1757年、イギリスやオランダなど列強の外圧に耐えかねた清朝は鎖国を打ち出し、西欧諸国との貿易を広州に限定、しかも冬の貿易シーズンしか広州への滞在を認めませんでした。そこでヨーロッパの商人たちは、次の交易が始まるまでの夏の期間を広州に近いマカオで過ごすようになりました。